พระอุโบสถ วัดประยุรวงศาวาสวรวิหาร เป็นสถาปัตยกรรมแบบทรงไทย

พระอุโบสถ วัดประยุรวงศาวาสวรวิหาร เป็นสถาปัตยกรรมแบบทรงไทย กว้าง 18.24 เมตร ยาว 25.20 เมตร หลังคาลด 2 ชั้น หน้าบันเป็นลายดอกพุดตาน ด้านหน้าและด้านหลังมีประตูเข้าออกด้านละ 2 ประตู หลังคามุงด้วยกระเบื้องเคลือบ พระประธานในพระอุโบสถหล่อในปี 2371 อันเป็นปีที่เริ่มสร้างพระอุโบสถ เป็นพระพุทธรูปหล่อด้วยโลหะปางมารวิชัย ขนาดหน้าตักกว้าง 1.99 เมตร สูง 1.625 เมตร ประกอบด้วยพระพุทธลักษณะอันงดงาม พระพุทธรูปองค์นี้สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาประยูรวงศ์ ให้ช่างชาวไทยเป็นผู้หล่อ ได้ว่าจ้างช่างลงรักปิดทองมาจากประเทศญี่ปุ่น ซึ่งกล่าวกันว่ามีฝีมือและกรรมวิธีการปิดทองดีเยี่ยม มาปิดทองพระพุทธรูป และถือได้ว่าเป็นพระพุทธรูปองค์แรกที่นำช่างฝีมือปิดทองเป็นชาวต่างชาติจากประเทศญี่ปุ่น

พ.ศ. 2535 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดพระราชทานนามพระประธานในพระอุโบสถ เพื่อเป็นสิริมงคลและเป็นเกียรติประวัติแก่วัดว่า “พระพุทธธรรมวิเชษฐศาสดา ” แปลว่า พระพุทธเจ้าผู้เป็นพระศาสดาประเสริฐสุดโดยธรรม

พระอุโบสถนี้ได้รับการซ่อมแซมเป็นครั้งแรกในสมัยรัชกาลที่ 4 กล่าวคือ เมื่อพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จพระราชดำเนินมาพระราชทานผ้าพระกฐินณ วัดประยุรวงศาวาส ได้มีกระแสพระราชดำรัสรับสั่งว่า เสาภายในพระอุโบสถห่างกันมากจนน่ากลัวเป็นอันตราย สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ ( ช่วง บุนนาค ) เมื่อครั้งเป็นเจ้าพระยาศรีสุริยวงศ์ สมุหพระกลาโหมจึงได้ก่อเสารายในพระอุโบสถเพิ่มเติมอีกด้านละ 2 ต้น จากเดิมที่เคยมีเสารายด้านละ 4 ต้น รวมเป็นเสารายทั้งสิ้นด้านละ 6 ต้น มีระยะห่างกันต้นละ 3 ศอกเศษ

ต่อมา พ.ศ. 2422 ในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ได้ให้ซ่อมแซมพระอุโบสถอีกครั้ง โดยรื้อช่อฟ้าใบระกาของเก่าออกและปลี่ยนทำใหม่ จัดการดึงพระประธานที่ทรุดเอียงไปทางทิศตะวันตกให้ตรงดังเดิม

วันที่ 14 ธันวาคม พ.ศ. 2487 เวลา 11.30 น. สมัยสงครามโลกครั้งที่ 2 วัดประยุรวงศาวาสประสบภัยจากลูกระเบิดที่ฝ่ายสัมพันธมิตรทิ้งลงจากเครื่องบินรบหวังทำลายสะพานพระพุทธยอดฟ้า แรงระเบิดทำให้เสนาสนะและถาวรวัตถุหลายแห่งต้องหักพังและชำรุดเสียหายเป็นอันมาก พระอุโบสถก็ได้รับความเสียหายเช่นเดียวกัน คณะกรรมการวัดประยุรวงศาวาสจึงได้ดำเนินการบูรณปฏิสังขรณ์พระอุโบสถภายหลังสงครามโลกสิ้นสุดลง

ใน พ.ศ. 2533 พระเทพประสิทธิคุณ (มงคล วิโรจโน) เจ้าอาวาสวัดประยุรวงศาวาสได้จัดให้มีการบูรณปฏิสังขรณ์พระอุโบสถทั้งส่วนหลังคาฝาผนังและพื้นล่างทั้งหมด ยกเว้นภาพจิตรกรรมฝาผนังอันนับเป็นการซ่อมแซมครั้งใหญ่ที่สุดของพระอุโบสถหลังนี้ซึ่งมีอายุ 162 ปี และในโอกาสนี้เอง สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินมาถวายผ้าพระกฐินที่วัดประยุรวงศาวาส.